清华大学生命学院邓海腾研究组在《细胞化学生物学》、《衰老》、《自由基生物学与医学》、《蛋白质组学研究》和《分子生物学前沿》等杂志上发表了一系列关于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的研究论文，揭示了烟酰胺单核苷酸（NMN）及其衍生物的重要生物学功能和作用机制，并首次合成了还原型的NMN。NAD+是细胞中最重要的生物分子之一，它作为辅酶参与各类氧化还原反应，同时也是细胞能量代谢、信号传导和基因转录调控等生理过程中的关键分子。提高机体NAD+水平能够改善甚至逆转多种衰老相关疾病的发展，提高健康寿命，而NMN是NAD+的直接前体和高效补充剂。邓海腾课题组通过多组学的大数据分析阐明了NMN新的生物学功能及作用机制，为衰老科学的发展提供了线索与研究思路。
慢性炎症是导致衰老相关疾病如心血管疾病，糖尿病，精神疾病，癌症，慢性肝病和神经退行性疾病的主要原因之一，而抗炎以及预防炎症的发生对维持身体健康至关重要。前列腺素E2（PGE2）是炎症的主要介质，PGE2的合成主要依赖于环氧化酶(COX-1和COX-2）和花生四烯酸，COX-2是最重要的药物靶标之一，而PGE2的降解则依赖于15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）。在大部分肿瘤中，15-PGDH的表达显著低于正常组织，在结肠癌、胃癌、肺癌等肿瘤中发挥抑癌基因的作用，而其下调的原因并不清楚。邓海腾课题组的王玮璇等同学利用细胞模型和蛋白质组学分析发现衰老相关的NAD水解酶CD38的高表达降低了细胞内NAD的水平，引起胞内活性氧分子（ROS）的升高；而过高的ROS可以通过对15-PGDH第44位半胱氨酸残基的氧化磺酸化，导致15-PGDH发生不依赖泛素化-蛋白酶体通路的降解，从而提高了PGE2的水平，并驱动细胞发生上皮-间充质转化（EMT）。EMT在肿瘤的发生、发展以及转移过程中都发挥着重要的作用。更重要的是，补充NAD前体如维生素B3和NMN可以通过降低ROS来抑制15-PGDH的降解和EMT过程。这项研究揭示了衰老过程中NAD+下降和肿瘤发生与发展之间的关系，并提示NAD前体可以预防肿瘤的发生和发展。部分实验结果发表在Cell Chemical Biology，2018, 25, 1–7。肝纤维化是由肝脏的反复损伤导致的，损伤过程的持续发展可演化为不可逆的肝硬化甚至肝癌。近期，课题组的宗兆运和刘静等同学发现NMN通过保护15-PGDH免受氧化降解，抑制了肝星状细胞（HSC）的活化及促纤维蛋白的分泌，进而改善了肝纤维化症状。这项研究系统地探究了NMN改善肝脏纤维化的功能并阐明了其作用机理，为NMN的应用提供了新的实验依据。论文发表在Free Radical Biology and Medicine，2021，162，571-581.
巨噬细胞的活化在炎症发生和发展中发挥重要的作用，课题组的刘静和宗兆运利用代谢组学方法发现在巨噬细胞活化过程中NAD+含量降低，而NMN的补充能够显著提高LPS刺激下巨噬细胞中的NAD+水平，降低白介素6（IL-6）和白介素1β（IL-1β）的分泌量，抑制巨噬细胞的过度活化。基于定量蛋白质组学结果，他们发现COX-2介导了NMN抑制巨噬细胞活化的功能，提示NMN不仅可以通过稳定15-PGDH，也能通过下调巨噬细胞中的COX2的表达，抑制PGE2信号通路，该研究的部分结果发表在Frontiers in Molecular Biosciences2021 Jul 6，8，702107。此外，课题组的易美琪等同学揭示NMN还可以调控亚细胞器的生物合成。应用串联质量标签的定量蛋白质组学他们发现衰老小鼠肾脏中过氧化物酶体显著减少。过氧化物酶体参与了多个合成代谢和分解代谢过程，如胆汁酸的生物合成以及长链脂肪酸的氧化，而补充NMN能够大幅提高衰老小鼠肾脏中过氧化物酶体的数量，提示NMN能够促进过氧化物酶体的生物生成，恢复肾脏脂代谢的稳态，减缓衰老引起的肾功能衰退。 同时，该研究还鉴定到了27个潜在的肾脏衰老蛋白标志物。这项研究发表在Aging (Albany NY), 2020 Nov 6，12(21)，21890-21903。
虽然NAD+和还原型的NADH在细胞中互相转换，但他们在细胞中的功能和作用机制差别很大，NAD+是Poly (ADP-ribose) polymerases and sirtuins的底物，调控多个信号传导通路，而NADH通过电子传递链，产生生命活动所需要的ATP.虽然已有大量关于NMN的研究报道，但我们对还原型的NMN（NMNH）的功能知之甚少。课题组的刘岩博士和其他同学首次报道了NMNH的化学和生物合成，并研究了NMNH独特的生物学功能。与NMN相比，NMNH在细胞水平和动物水平都具有更强地提高NAD+含量的功能，是一种高效的NAD+促进剂。他们还发现长期低剂量注射可以改变小鼠的多项生理功能，同时NMNH能够降低细胞的生长速度，阻滞细胞周期的进程。NMNAT是催化NMNH转化为NADH的关键蛋白。该研究开创了研究还原型NMN的先河，部分研究结果发表在Journal of Proteome Research，2021 May 7，20(5)，2596-2606。
清华大学生命科学学院博士后罗成婷、朱松标和陈宇凌，以及博士研究生杨常美、张文浩、李婷、和马莹莹参与上述研究工作；清华大学代谢和脂质组学平台主管刘晓蕙和蛋白质化学和蛋白质组学平台技术人员为这些研究做出了重要贡献。研究获得了国家自然科学基金委和科技部重点研发项目的资助。