胰岛素是机体调节血糖吸收、促进合成代谢(anabolic metabolism)最关键的激素，可以促进糖原、脂肪、蛋白质合成。糖原和脂肪可被用于能量贮存；糖原是最先被机体利用的能量储备：比如在运动时，肌肉糖原可以作为快速的能量来源，供肌肉细胞产生ATP；而肝脏中糖原负责在饥饿或能量缺乏时补充血糖，使之维持稳定浓度。但是糖原代谢里一个长期悬而未决的问题，胰岛素是如何激活糖原合成的？甚至在最新版（第七版）的Lehninger生化教科书中，也只是指出需要一个“insulin-sensitive protein kinase”，但不知其身份。虽然胰岛素-AKT可以通过抑制激酶GSK3、降低糖原合成酶GS磷酸化来促进糖原合成，但是这条调节通路的作用非常有限，因为GSK3的磷酸化位点突变后不影响糖原合成。并且，GSK3调控糖原合成是通过双抑制作用而起作用，目前我们的认识里还缺乏一种主动糖原合成调控的机制。虽然已知胰岛素还通过激活磷酸酶PP1，进而调节多个关键糖原代谢酶，然而由于对phosphatase调节研究的困难，领域内只能猜测却难以发现这个调节PP1磷酸酶的“insulin-sensitive protein kinase”。

2019年9月24日，清华大学李蓬课题组在Cell Reports发表了题为“The protein phosphatase 1 complex is a direct target of AKT linking insulin signaling to hepatic glycogen deposition”的研究论文，报道了PP1复合物作为营养感知器，独立于GSK3介导胰岛素刺激下肝脏糖原合成的调节机制。

本文回答了几个问题：（1）Insulin-AKT/PKB同时通过两个平行的通路，即GSK3和PP1/PPP1R3G，来调控糖原合成。前人报到的GSK3是双抑制作用抑制了GS的磷酸化，我们报到的PP1/PPP1R3G则是主动给GS去磷酸化过程。两个过程协同进行，都受Insulin-AKT调控，是生物进化中调控极为精细的一个例子。（2）我们解析了PPP1R3G磷酸化的功能。PPP1R3G作为AKT的底物，被磷酸化促进了其与GS结合，使GS被PP1C去磷酸化。（3）我们回答了为什么PPP1R3为什么需要几个成员。PPP1R3一共有7个成员，肝脏中主要表达的有PPP1R3B和PPP1R3G。我们发现，PPP1R3G是信号感应的sensor，而PPP1R3B则把去磷酸化的GS接力过去，并把短链的糖原呈递给GS，合成更长链的糖原。

图1. 胰岛素-AKT调控PPP1R3G磷酸化促进糖原合成的新机制

本研究回答了本领域近30年一直未回答的问题，为新版的生物化学书籍完善提供重要的一笔（图2）。

图2. 经典生化教科书中可修改的一笔。左图为Lehninger Principles of Biochemistry（7th Edition）中提出的位置激酶，右图则是本研究提供的改写。

清华大学生命学院2012级直博生李祺琪为本文第一作者，李蓬教授和徐俐博士为本文的共同通讯作者。本文相关研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、膜生物学国家重点实验室、生命科学联合中心和北京市结构生物学高精尖创新中心的支持。

原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211124719311210