2019年2月6日，清华大学生命科学学院邓海腾课题组在《化学科学》（Chemical Science）杂志在线发表题目为《开发用于特异性抗体阻断的具有双重功能的抗原肽-Fc-III偶联分子》（Development of a Dual-Functional Conjugate of Antigenic Peptide and Fc-III Mimetics (DCAF) for Targeted Antibody Blocking）的研究论文。该研究设计并合成了一种可以靶向抑制抗体功能的DCAF分子，这些共轭分子可以缓解登革热病毒感染中抗体依赖性增强效应和自身免疫疾病重症肌无力的症状。

在该课题中，邓海腾课题组首先通过结构模拟设计并使用自然化学合成（NCL）的方法合成了能够靶向并双重阻断抗体IgG分子的多肽类化合物， Dual-functional Conjugate of Antigenic peptide and Fc-III Mimetics (DCAF) 。DCAF分子由三个部分组成：靶向结合抗体可变区的抗原肽、结合抗体Fc区域的Fc-III多肽、以及连接这两段肽的长α螺旋。通过特定抗原肽的导向， DCAF分子中的Fc-III部分与抗体Fc区域结合，进一步抑制抗体与细胞表面的Fc受体或游离于细胞间质中的补体蛋白结合，从而起到靶向性阻断抗体的作用。本研究通过质谱（MS）、表面等离子共振（SPR）、分子筛（SEC）和酶联免疫吸附（ELISA）等生化及生物物理技术手段证明DCAF分子可以同时结合IgG的Fab和Fc区，其与IgG的最大化学计量比为2：1；并且DCAF对于不同超可变区序列的的抗体具有选择性。DCAF分子可有效降低登革热病毒感染中抗体依赖性增强效应。并且在抗体诱导重症肌无力的大鼠动物模型中，DCAF分子可以抑制补体级联反应、回复乙酰胆碱水平进而减轻肌无力的症状。本研究从分子设计、化学合成、生化表征一直到细胞及动物实验，融合了多项研究技术，为发展有害抗体的抑制剂提供了新的研究方向。

清华大学生命科学学院邓海腾教授和博士后助理研究员冯杉（现任西湖大学质谱平台主管）为本文共同通讯作者，清华大学生命科学学院五年级博士研究生张麟为本文的第一作者。其他共同作者包括美国华盛顿大学David Baker研究组的沈浩、北京协和医院中心研究实验室的龚依伊和姜旭、清华大学医学院程功课题组的庞晓静以及美国圣母大学Xin Lu课题组的Sam Arroyo。该研究获得了清华-盖茨基金、国家重点研究与发展计划、国家自然科学基金委和科技部的资助。

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