李蓬课题组在Nature Communications发文报道肥胖

2015年1月7日,清华大学生命学院李蓬研究组在Nature Communications在线发表文章“Insulin resistance and white adipose tissue inflammation are ncoupled in energetically challenged Fsp27-deficient mice”。该论文报道了Fsp27缺失小鼠在高能量情况下(高脂饲料,leptin缺失背景,BATless肥胖小鼠背景)脂肪组织变少,脂肪肝发生并表现出胰岛素抵抗及炎症反应下降。系统揭示了能量供给、肥胖发生、炎症反应和胰岛素敏感性之间的复杂关系。该研究首次报道了胰岛素抵抗和炎症反应并不是相伴的,为进一步的临床胰岛素抵抗的治疗提供新的思路。

CIDE蛋白(包括Cidea, Cideb和Fsp27)在脂类代谢中起着重要作用。Fsp27主要在白色脂肪组织中表达。李蓬实验室之前的研究表明Fsp27能够定位于脂滴表面,尤其是脂滴-脂滴接触的地方,通过促进中性脂的流动来促进大脂滴的形成(JCB, 2011)。其实验室后续鉴定出Perilipin1和Rab8a能够通过和Fsp27相互作用来促进Fsp27的功能(Nature Communications, 2013; Developmental Cell, 2014)。Fsp27缺失小鼠表现出瘦的表型,脂肪组织明显变少,胰岛素敏感性增强(Plos One, 2007)。在人的研究中,Dr Savage等发现CIDEC(Fsp27 在人中的同源蛋白)突变的人表现出脂肪积累异常的现象,同时表型出脂肪肝,胰岛素抵抗(EMBO molecular Medicine, 2009)。而关于Fsp27调控机体脂代谢的生理学功能尚不清楚。

肥胖的发生是由于脂肪组织中脂类的过多积累。肥胖会导致糖尿病、脂肪肝、心血管疾病及胰岛素抵抗等。和肥胖相对的一个概念是lipodystrophy(脂类储存异常),是指脂肪储存脂类的能力丧失,此时过多的脂类会流向肌肉、肝脏、心脏等,引起严重的脂肪肝和胰岛素抵抗。为了进一步研究Fsp27调节机体脂代谢的生理学功能,同时解决小鼠研究和人研究的不一致。该课题组将Fsp27缺失的小鼠和ob/ob肥胖小鼠杂交得到ob/ob/Fsp27-/- 双敲除小鼠。双敲除小鼠表型出瘦的表型,脂肪组织的积累明显变少,而肝脏中脂类积累明显增加并表现出明显的肝脏及全身的胰岛素抵抗,血液中甘油三酯的水平也明显增加。Fsp27敲除小鼠在正常饮食情况下,能够将脂肪组织不能储存的脂类消耗掉。而在能量较多的情况下(leptin缺失背景或者高脂饲料喂养),脂肪组织中增加的线粒体活性不能将过多的脂肪消耗掉,过多的脂类将储存在肝脏中。这种典型的lipodystrophy(脂类储存异常)的表型提示正常的脂肪组织在维持机体的能量代谢平衡中发挥了重要作用。Fsp27缺失小鼠在正常喂食情况下表现出的胰岛素敏感性增强,而在能量过剩的情况下则表现出胰岛素抵抗,说明营养的供应在调控胰岛素敏感性方面的重要性。同时观察到ob/ob/Fsp27-/-小鼠的脂肪组织中炎症反应明显下降,脂肪细胞的死亡明显下降,机体整体的炎症反应也下降。脂肪组织中下降的炎症因子在维持双敲除小鼠较低的全身炎症反应中起到重要作用,而肝脏的胰岛素抵抗则主要导致了全身的胰岛素抵抗。在leptin/Fsp27双敲除小鼠中炎症反应和胰岛素抵抗并不是相伴的。这些结果提示在肥胖及其并发症的临床治疗中,综合考虑多器官间的协作、多靶点的治疗才是解决肥胖相关问题的关键。

清华大学生命学院博士后周林康为本文第一作者,韩国Gachon大学的Shi-Young Park博士和中国农业科学院的徐俐博士是本文的共同第一作者。同时该课题的完成也得到了日本、意大利、西班牙、澳大利亚等国科研人员的帮助。清华大学生命学院李蓬教授为该文的通讯作者。韩国Gachon大学的Cheol Soo Choi教授,英国剑桥大学的David Savage教授为该文的共同通讯作者。该研究得到了国家科技部973计划,国家自然科学基金委,生命科学联合中心以及中国博士后科学基金的资助。

论文链接:http://www.nature.com/ncomms/2015/150107/ncomms6949/full/ncomms6949.html

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图:Fsp27调节机体脂代谢示意图